Primeira parte
Somos compostos por milhares de moléculas diferentes. Mas se pedirmos a alguém na rua que enumere todas as moléculas que conhece existentes no corpo humano, talvez essa pessoa não chegue às três dezenas. Eis uma lista possível: água, oxigénio, dióxido de carbono, colesterol, triglicerídeos, colagénio, glucose, ADN, ARN, hemoglobina, anticorpos, pepsina, melanina, ATP, dopamina, adrenalina, testosterona, progesterona e estrogénio, oxitocina, várias vitaminas e poucas mais. Nas últimas décadas, uma das moléculas a ter deixado o anonimato dos manuais académicos foi a serotonina, que se tornou célebre pela sua associação à depressão e aos inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS). A serotonina entrou na cultura popular, da melancolia de Tony Soprano tratada com antidepressivos ao nome – Sérotonine – de um dos romances de Michel Houellebecq. Porém, esta popularidade e as controvérsias em torno da ideia do défice de serotonina como causa da depressão têm adiado no espaço público uma discussão mais ampla sobre o papel que esta molécula desempenha nas decisões morais. Aqui resumo o que sabemos sobre o impacto da manipulação dos níveis de serotonina no nosso comportamento e no modo como entendemos a liberdade e a identidade, não sem antes cumprir o exercício obrigatório de rever o papel da serotonina na depressão (que ocupará toda a primeira parte do texto).
Uma invenção antiga
A Scala Naturae, uma estrutura hierárquica que organiza objectos inanimados e seres vivos, desde os minerais a Deus, passando pelas árvores, animais, plebeus, nobres, demónios e anjos, entre outras entidades, foi uma ideia que animou a Grécia Antiga e a Idade Média e que, de algum modo, acabaria por ser substituída pelos laicos e mais sensaborões “níveis de organização”, que vão do átomo à biosfera, passando pelas moléculas. As moléculas são combinações de átomos menos complexas do que os organelos das células. Os átomos são feitos pelas estrelas, mas as moléculas podem ter uma origem bem terrena e até biológica, quando são criadas pelas vias metabólicas dos organismos. Como a serotonina é uma biomolécula, através da identificação das espécies de seres vivos que a sintetizam podemos saber quando foi inventada na natureza. Trata-se de uma invenção muito antiga, pois a serotonina é produzida por plantas, fungos, animais e até bactérias, ou seja, apareceu há bem mais de 1000 milhões de anos. Nas plantas, a serotonina funciona como um antioxidante e está envolvida nos processos de crescimento, reprodução, senescência, resposta ao stress e regulação do desenvolvimento. A comparação mais pertinente é entre os animais invertebrados (gastrópodes, lesmas, insectos, lagostas, etc.) e vertebrados (primatas, peixes, morcegos, etc.), dois grandes grupos que se separaram em duas ramadas da árvore da vida há mais de 600 milhões de anos e nos quais a serotonina tem um papel primordial na neurotransmissão, ao ponto de mediar paralelos (e antiparalelos) comportamentais desconcertantes entre representantes destes dois grandes grupos. Os efeitos que a serotonina produz são variados, mas baseiam-se na sua estrutura, descrita por uma fórmula química que identifica os quatro diferentes elementos que a compõem: o carbono, o hidrogénio, o oxigénio e o azoto. Como sucede com tantas outras biomoléculas, a estrutura da serotonina é um esqueleto de carbono ornamentado por outros átomos, criando-se assim uma forma tridimensional característica que determina com que outras moléculas e biomoléculas poderá haver um encaixe de formas.
Estrutura (A) e modelo tridimensional da molécula de serotonina (B). Legenda: átomos de carbono (a cinzento), hidrogénio (a branco), azoto (a azul) e oxigénio (a vermelho). Fonte.
Uma multitude de funções
“Serotonina” é uma espécie de nome artístico, por esta molécula ter sido descoberta em 1948, em resultado de pesquisas para isolar substâncias vasoconstritoras presentes no soro (“serum”, em inglês) sanguíneo. O nome que a União internacional da Química Pura e Aplicada lhe deu é “5-hidroxitriptamina”, um esclarecimento que talvez desperte alguns traumas gerados na faculdade pela cadeira de Química Orgânica, mas que serve sobretudo para revelar a associação da serotonina ao seu precursor, o aminoácido L-triptofano. A conversão de uma molécula noutra é mediada por enzimas capazes de remover e adicionar grupos químicos funcionais. Assim, existe uma enzima que incorpora oxigénio no triptofano, na forma de um grupo hidroxilo (OH), e outra enzima que remove um grupo carboxilo (COOH), daí resultando a serotonina. Estas reacções não ocorrem em todo o lado. Uma das grandes invenções na História da vida foi a compartimentação, primeiro com a membrana celular das bactérias, depois com as membranas dos organelos celulares que se encontram dentro de cada célula e a seguir com as formas de organização das células em tecidos, órgãos e sistemas que formam o corpo humano. Nos vertebrados, a produção de serotonina é bastante localizada, ocorrendo sobretudo nos neurónios serotoninérgicos do cérebro e nas células enterocromafins da mucosa intestinal a partir do L-triptofano fornecido pelos alimentos. Estas duas produções são relativamente independentes, pois a serotonina não atravessa a barreira hemato-encefálica com facilidade.
A serotonina é um neurotransmissor, ou seja, no cérebro medeia a comunicação entre dois neurónios. Depois de produzida, é empacotada pelo neurónio para ser libertada na sinapse (que no cérebro é a região de contacto entre os neurónios), ligando-se depois a algum ou vários dos mais de dez tipos de receptores de serotonina que podem existir no neurónio (dito pós-sináptico) que recebe o sinal transmitido pela serotonina. A serotonina pode a seguir ser recaptada através de um transportador pelo neurónio que a produziu. Os ISRS bloqueiam a acção deste transportador, aumentando assim a concentração da serotonina na sinapse. As enzimas que participam na biossíntese da serotonina, as moléculas envolvidas no seu transporte para fora da célula, os receptores do neurónio pós-sináptico e o transportador que a recapta são proteínas, ou seja, biomoléculas codificadas nos nossos genes. Mutações nestes genes foram já associadas à depressão, mas não se pode falar no “gene da depressão”. Apesar de a hereditabilidade da depressão ser alta (cerca de 40%) e de haver modelos genéticos animais em que apenas um gene está alterado, a depressão nos seres humanos é seguramente influenciada por vários genes (diz-se poligénica) e resulta ainda da interacção com o meio.
Muitos têm sido os papéis atribuídos à serotonina no homem, desde o primeiro como vasoconstritor. A serotonina controla também a motilidade e as secreções intestinais, o metabolismo energético, o funcionamento da vesícula, a hemóstase, o sistema imunitário e a inflamação, entre outras funções, mas o que nos interessa sobretudo é o seu papel na neurotransmissão associada à regulação do humor e das decisões. Citando a minha filha Joana, que enquanto eu escrevia este texto se aproximou do monitor atraída pela imagem da estrutura da serotonina, interessa-nos menos o efeito da serotonina na criação das sensações do que o seu papel como uma das moléculas que “fazem os nossos sentimentos”.
Uma doença e a busca da sua cura
Para adornar a prosa, nos artigos de História da Medicina é frequente encontrar referências a alguma passagem em escrita cuneiforme ou a um baixo-relevo egípcio como a primeira menção de uma determinada doença. Enfim, é provável que existam até macacos melancólicos e só um defensor fanático da dieta do paleolítico afirmará que os homens das cavernas não deprimiam, mas talvez baste começar em 1621, com a publicação do clássico The Anatomy of Melancholy, de Robert Burton. Burton lista uma longuíssima série de medicamentos, tratamentos e conselhos para lutar contra a depressão, como um bom casamento (no caso das jovens mulheres melancólicas), o trabalho, uma dieta rigorosa, o exercício moderado, os desabafos com um amigo, a música de todos os tipos (eram outros tempos), o tabaco, as sangrias (a retirada de sangue, não a bebida), o sono, o açafrão, a canela, etc.; a medicina popular também é copiosa: a erva-de-são-joão (ou hipericão), a papoila, a valeriana, etc. Esta sabedoria popular não tinha grande sustentação empírica e era ainda tributária da teoria dos humores, que não identificava causas concretas para a doença. Seria só na transição para o século XX, com a embalagem do Positivismo do século XIX e da demonstração epidemiológica e experimental dos agentes patogénicos como causa das doenças infecciosas, que os cientistas passaram a procurar as causas moleculares das doenças, como quando Paul Enrlich produziu anti-soros capazes de tratar a difteria e o tétano. O tratamento das doenças com drogas ou procedimentos específicos passou a ser o padrão a atingir.
Até aos anos 50 do século passado, na literatura em língua inglesa, a depressão praticamente só surge nos manuais de medicina no contexto da bipolaridade. Eram receitados sedativos, mas também estimulantes como as anfetaminas, que a partir dos anos 40 começaram a ser publicitados como antidepressivos. Nesse decénio, a electroconvulsoterapia (terapia por electrochoques) já se tinha tornado popular, sobretudo para a esquizofrenia, mas progressivamente também para a depressão. Como se escreve aqui (tradução minha), “nos anos 50, quando a ideia moderna de um medicamento antidepressivo surgiu, os psiquiatras já acreditavam que a depressão respondia a uma intervenção física específica, nomeadamente a electroconvulsoterapia. E havia o precedente do uso de drogas apenas para os casos mais ligeiros”. Ainda nos anos 50, o uso da clorpromazina, um fármaco antipsicótico para tratar pacientes esquizofrénicos, iria incentivar a pesquisa de drogas para a depressão. E alguns tinham a ambição de transformar a psiquiatria numa disciplina biológica que precisava de se libertar da influência da psicanálise de Freud e seus discípulos, o que só viria a acontecer nos anos 70 e 80.
O “desequilíbrio químico”
Apesar de incompleta, das limitações dos antidepressivos modernos, que são uma das suas emanações práticas, e do convicto “não” com que a inteligência artificial responde quando se lhe pergunta se a depressão resulta de um “desequilíbrio químico”, esta ainda é a melhor explicação que temos para a depressão. O bom senso — e também a inteligência artificial — acrescentam logo a influência da genética, do ambiente e dos factores psicológicos, mas deixando no ar uma dúvida, pois não se percebe muito bem se se estão a identificar causas a montante do desequilíbrio químico ou causas distintas e até incompatíveis com esse desequilíbrio. A ideia do desequilíbrio químico nasceu nos anos 50 e 60[1], essencialmente devido a três observações que sugeriam uma associação entre a depressão e os níveis de monoaminas (como as catecolaminas, a dopamina, a noradrenalina e a serotonina) no cérebro: 1) inibidores da monoamina oxidase (que degrada as monoaminas), como a iproniazida, um agente antimicrobiano, funcionavam como antidepressivos; 2) a reserpina, um alcalóide extraído da planta Rauwolfia serpentina que era usado para a hipertensão, induzia depressão em 15% dos hipertensos tratados e verificou-se que diminuía as catecolaminas (monoaminas obtidas a partir da tirosina) e a serotonina no cérebro; 3) o triptofano, o precursor da serotonina, tem de ser obtido através da alimentação, e quando os seus níveis eram diminuídos por uma dieta pobre ou sem triptofano, indivíduos recuperados de uma depressão e que não estavam sob o efeito de antidepressivos voltavam a apresentar sintomas de depressão. Uma teoria diz-se consiliente quando assenta em observações independentes e de natureza distinta que são concordantes; este tripé de observações deu uma consiliência rara na psiquiatria a uma nova teoria sobre o funcionamento da mente.
Ainda nos anos 60, demonstrou-se que a imipramina, um dos primeiros antidepressivos, da classe dos antidepressivos tricíclicos (por possuírem 3 anéis de carbono), bloqueava a recaptura das monoaminas pelo neurónio pré-sináptico, nomeadamente a norepinefrina e a serotonina. Como estes antidepressivos causavam uma longa lista de efeitos secundários e eram potencialmente fatais se tomados em dose excessiva, nas décadas seguintes viriam a surgir antidepressivos específicos para uma dada monoamina, incluindo os famosos ISRS.
A teoria do desequilíbrio químico tem sido alvo de essencialmente quatro críticas: 1) os ISRS inibem o transportador em poucas horas, mas o efeito terapêutico demora duas ou mais semanas a aparecer; 2) a associação entre níveis baixos de serotonina e a depressão tem sido questionada de forma recorrente; 3) a depleção do triptofano, que induz uma diminuição dos níveis de serotonina na sinapse, não induz depressão em indivíduos saudáveis; 4) os ISRS falham em muitos pacientes.
Uma recente análise da literatura foi apresentada como a prova derradeira e apocalíptica de que não há uma associação óbvia entre a depressão e níveis baixos de serotonina. Mas estes resultados podem sobretudo indicar que a serotonina não explica todas as depressões, o que seria consistente com a demonstração de que os ISRS funcionam[2], embora por vezes apenas moderadamente, e em cerca de 30% dos pacientes se revelem inúteis. Assim, se algum leitor deprimido ou com inclinação para depressões e aversão ao tratamento com antidepressivos (ISRS ou outros) pensa que a sua recusa encontra apoio neste texto, estará a treslê-lo. O que se tenta é encontrar a causa dessa aversão, não promovê-la. Na ausência de uma cura estabelecida mais eficaz e sendo elevada a probabilidade de estes medicamentos funcionarem, recusar os ISRS não parece ser a melhor decisão. De resto, a Genética de modelos animais valida o envolvimento da serotonina na depressão e muito pouco tempo depois da última “prova derradeira” da ausência de associação entre a depressão e a serotonina, foi publicado um estudo de imagiologia a demonstrar que, quando estimulados com uma anfetamina, indivíduos com depressão libertam menos serotonina do que indivíduos saudáveis, o que parece ser a primeira demonstração directa do envolvimento da serotonina na depressão. E o relativo insucesso dos antidepressivos pode dever-se em parte à dificuldade que o paciente tem de respeitar o tratamento e a um já identificado excesso de prescrições. Por fim, o relativamente longo período entre o começo do tratamento e os primeiros sinais de melhoria (cerca de 2 a 3 semanas) sugere que não bastará aumentar os níveis de serotonina e que talvez um efeito de recomposição de redes neuronais seja necessário para aliviar os efeitos da depressão, o que deu origem à hipótese da neuroplasticidade (aqui o leitor encontrará uma discussão mais detalhada das teorias sobre a depressão alternativas ou complementares à teoria do desequilíbrio químico).
Em resumo, a teoria do desequilíbrio químico não foi ainda substituída por outra melhor, apesar das suas insuficiências e da simplificação excessiva e reducionista de um fenómeno psicossocial complexo. E se é verdade que uma teoria existe para ser destruída, neste caso muitos dos seus críticos não são apenas animados pela busca da verdade. Há uma aliança de circunstância que une conspiracionistas desconfiados das grandes farmacêuticas a promotores de terapias que não incluem os ISRS, num espectro largo que vai dos psicólogos e psiquiatras promotores das respeitáveis terapias cognitivo-comportamentais a verdadeiros aldrabões ou fanáticos das “terapias naturais”. Mas esta forte oposição aos antidepressivos existe porque encontra em muitos de nós um aliado.
Da natural aversão aos antidepressivos
Quem já procurou persuadir um amigo ou familiar a curar uma depressão com antidepressivos como um ISRS, tentando contrariar uma aversão ainda comum, terá talvez recorrido à analogia entre estes medicamentos e a insulina de que um diabético necessita, uma comparação tão recorrente que foi já analisada na literatura especializada, do slogan para vender comprimidos a comparações mais críticas e menos interesseiras. Trata-se de uma péssima analogia, porque para um diabético mentalmente saudável e com uma vida normal, decidir entre viver e a morte certa não é uma escolha difícil, enquanto o deprimido pode argumentar, recorrendo a abundante evidência empírica, que o ISRS não é essencial à sua sobrevivência, pelo menos no curto prazo. Uma analogia mais útil seria então a da aspirina usada para aliviar uma dor de cabeça recorrente. Como o ISRS, a aspirina é um remédio cuja toma não é essencial à vida e com a particularidade de também ser usado para curar a cabeça. Deixando de lado todas as diferenças pouco interessantes, como os efeitos secundários (mais aborrecidos no caso dos ISRS, nomeadamente a perda de libido), as teorias de pendor conspirativo sobre as motivações mercantilistas das grandes farmacêuticas (que só geram discussões acaloradas no caso dos ISRS) e a enorme diferença de grau entre uma dor de cabeça recorrente mas momentânea e um estado de total prostração e tristeza doentia que se prolonga durante dias ou semanas, haverá alguma diferença essencial entre tomar uma aspirina e um ISRS? A resposta parece-me evidente se imaginarmos o que aconteceria se fosse descoberto, sem margem para dúvida, que a aspirina e os ISRS não têm um efeito diferente de um placebo. Embora a indignação fosse geral, pois ninguém gosta de se saber enganado, suspeito que entre os utilizadores de ISRS para quem o tratamento parecia ter funcionado haveria uma secreta sensação de alívio e até de triunfo por terem conseguido sair do buraco apenas com a força da sua vontade. Só os escândalos farmacêuticos envolvendo medicamentos para os humores têm este potencial de ambivalência que combina a indignação pela aldrabice com a sensação de satisfação pela recuperação autónoma. Mas que importância terá recuperar de uma doença mental autonomamente, isto é, sem recurso a drogas? Também a resposta parece óbvia: os órgãos internos não despertam estados de alma e olhamos para eles como peças de uma engrenagem que podem ser substituídas. Ninguém sente a sua identidade em causa ao receber um novo rim e até uma mãe desesperada acaba por perceber que estar perto do coração do filho morto, transplantado para outra pessoa, não lhe dará tanto consolo como uma viagem de reencontro com o passado – tratando-se apenas do enredo de Todo sobre mi Madre, parece haver algum consenso em torno do talento de Pedro Almodóvar para captar a condição humana. Mas receber um cérebro novo não seria o mesmo que receber um rim. Nem nos artigos futuristas mais especulativos sobre trans-humanismo se pergunta se a pessoa cujo corpo recebe uma nova cabeça seria a mesma, pois é evidente que não; a única dúvida é se uma pessoa seria a mesma se a sua cabeça fosse transplantada para um outro corpo. E não valerá a pena insistir na dimensão simbólica da decapitação ao longo da história e diferentes culturas para frisar o primado da cabeça e do cérebro sobre o resto do corpo. Assim, o estigma que se associa aos medicamentos para as doenças mentais deve ser combatido pelos efeitos práticos nefastos que tem, mas nunca será erradicado.
Continua
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[1] Woolley DW, Shaw E. A BIOCHEMICAL AND PHARMACOLOGICAL SUGGESTION ABOUT CERTAIN MENTAL DISORDERS. Proc Natl Acad Sci U S A. 1954 Apr;40(4):228-31, Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry. 1965 Nov;122(5):509-22 e Coppen A. The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry. 1967 Nov;113(504):1237-64.
[2] Kishi T et al. Antidepressants for the treatment of adults with major depressive disorder in the maintenance phase: a systematic review and network meta-analysis. Mol Psychiatry. 2023 Jan;28(1):402-409 e Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366.
*O subtítulo é copiado, com a devida vénia, do livro Lisboa – História Física e Moral, de José-Augusto França, por me ter parecido um binómio inusitado e logo inevitável.
